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　　毫無疑問，新冠將主導(dǎo)這一年最可能產(chǎn)生巨大影響的技術(shù)發(fā)展。

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　　NICK JACKSON：熱穩(wěn)定疫苗

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　　倫敦CEPI研發(fā)項(xiàng)目及技術(shù)負(fù)責(zé)人

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　　流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）是2017年成立的一個(gè)全球性聯(lián)盟，旨在開發(fā)針對新興傳染病的疫苗。CEPI關(guān)注不同疫苗技術(shù)的速度、規(guī)模和可及性，具體包括證明疫苗安全性和有效性的速度，如何大規(guī)模生產(chǎn)疫苗并向弱勢群體供應(yīng)，從而確保人人都能獲得疫苗。

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　　這方面的緊迫性在新冠疫情中得到了最佳證明，脂質(zhì)納米顆粒包裹的信使RNA疫苗（mRNA）以破紀(jì)錄的時(shí)間走完了從測序到臨床概念驗(yàn)證再到中期分析的流程。生物技術(shù)公司Moderna和輝瑞制藥公司只用了不到四個(gè)月就從測序進(jìn)入到I期臨床試驗(yàn)——這個(gè)速度是難以想象的，因?yàn)橐呙缪邪l(fā)通常需要幾年甚至幾十年的時(shí)間。目前這些疫苗已經(jīng)開始了公眾接種。

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　　不過，mRNA疫苗還有提升的空間。最近的突破性創(chuàng)新是在將mRNA送入細(xì)胞的納米顆粒中使用可電離的脂質(zhì)。這些顆粒在生理pH值下保持中性，但進(jìn)入細(xì)胞的核內(nèi)體時(shí)，它們會(huì)在細(xì)胞器的酸性環(huán)境中積聚電荷，這有助于釋放其包裹的mRNA。目前正在開發(fā)的下一代可電離脂質(zhì)納米顆粒將通過一種受體結(jié)合過程，把這些納米顆粒靶向到特定的組織或細(xì)胞類型。

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　　其他新技術(shù)可以改善疫苗的可及性。比如，一些技術(shù)利用糖分子進(jìn)行快速凍干，這樣就不會(huì)破壞疫苗的精細(xì)結(jié)構(gòu)或配方，增加了儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)谋憷浴?/p>

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生物制藥公司CureVac的RNA打印機(jī)能迅速提供mRNA候選疫苗。來源：CureVac

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　　另一種增加疫苗可及性的途徑是開發(fā)便攜式RNA打印技術(shù)。只有為數(shù)不多的國家有資本和能力量產(chǎn)高質(zhì)量的疫苗，但在2019年2月，CEPI向生物醫(yī)藥公司CureVac投資了3400萬美元，幫助其開發(fā)一種完全可運(yùn)輸?shù)难b置，這個(gè)裝置能讓資源匱乏地區(qū)自主生產(chǎn)mRNA疫苗。這類創(chuàng)新將增加疫苗的可及性，同時(shí)也讓我們看到了未來：對于不可避免的下一輪疫情，更多的國家將有更充足的準(zhǔn)備。

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　　OFER YIZHAR： 大腦全息圖

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　　以色列魏茨曼科學(xué)研究所的系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)家

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　　光遺傳學(xué)（optogentics）是一種控制特定腦細(xì)胞和腦回路活動(dòng)的技術(shù)，自2005年問世以來在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域引起了不小的轟動(dòng)。我預(yù)計(jì)這些工具將在2021年產(chǎn)生更大的影響。

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　　利用光遺傳學(xué)，研究人員可以用光照射組織，所有表達(dá)該工具的神經(jīng)元都會(huì)做出反應(yīng)。然而在現(xiàn)實(shí)中，大腦活動(dòng)要微妙得多。神經(jīng)元只對特定的刺激有反應(yīng)。時(shí)機(jī)很重要，順序也很重要，這些神經(jīng)元很少同時(shí)放電。自2005年起，光遺傳學(xué)讓我們能夠操縱特定類型的神經(jīng)元，但仍然不能復(fù)制細(xì)胞之間交流所用的語言。

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　　為了彌補(bǔ)這個(gè)缺陷，一些神經(jīng)科學(xué)家開發(fā)了新的光反應(yīng)蛋白，例如通過改變某個(gè)通道激發(fā)光的顏色，或使該通道保持更長時(shí)間的開放。其中一些修飾過的蛋白使我們能夠使用雙光子激發(fā)技術(shù)精確刺激神經(jīng)元，這是一種對活組織進(jìn)行高分辨率成像的技術(shù)。然而，激光束激活單個(gè)神經(jīng)元的速度有限，這就限制了我們設(shè)計(jì)模擬自然活動(dòng)的刺激模式的可靠性。

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　　與此同時(shí)，其他人在光學(xué)方面也取得了進(jìn)展。過去幾年中，全息圖和其他用于操作單個(gè)神經(jīng)元的光學(xué)技術(shù)已經(jīng)足夠成熟，可以被非專業(yè)實(shí)驗(yàn)室采用。通過將激光分裂成許多形成神經(jīng)元形狀的光束，就有可能產(chǎn)生全息圖，在三維空間以復(fù)雜的時(shí)間模式精確刺激神經(jīng)元。

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　　一束激光刺激一個(gè)神經(jīng)元可能需要10-20毫秒，而全息術(shù)可以在不到一毫秒的時(shí)間內(nèi)刺激這個(gè)細(xì)胞——這比信號(hào)從一個(gè)神經(jīng)元傳到另一個(gè)神經(jīng)元通常需要的4-5毫秒要快得多。此外，你也可以同時(shí)生成多個(gè)全息圖，或者以特定的順序生成這些全息圖。

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　　曾幾何時(shí)，這類實(shí)驗(yàn)只在有能力定制顯微鏡的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室里開展；而現(xiàn)在，像布魯克（Bruker）和3i這樣的顯微鏡公司已經(jīng)在它們的雙光子成像系統(tǒng)中加入了全息技術(shù)。神經(jīng)科學(xué)家可以用顯微鏡拍攝照片，標(biāo)記出他們想激活的神經(jīng)元，然后利用該軟件生成全息圖來匹配這些激活模式。在光遺傳學(xué)工具和光學(xué)技術(shù)的并行發(fā)展下，我們可以開始在單個(gè)神經(jīng)元的精度上研究神經(jīng)編碼。

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　　ALICIA CHENOWETH： 構(gòu)建更好的抗體

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　　倫敦國王學(xué)院癌癥免疫學(xué)家、2022年抗體生物學(xué)與工程戈登研究會(huì)議主席

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　　從上世紀(jì)90年代中期開始，抗體就被用來進(jìn)行治療。但一直到最近幾年，科學(xué)家才逐漸弄清楚抗體的結(jié)構(gòu)會(huì)如何影響其功能，抗體的潛力才真正發(fā)揮出來。隨著疫情的持續(xù)，抗體療法也面臨新的緊迫性。

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　　大多數(shù)抗體療法只是常規(guī)的、未修飾的抗體，它們能結(jié)合特定的靶標(biāo)，這里的靶標(biāo)可以是病毒或腫瘤細(xì)胞表面的某種蛋白質(zhì)。然而，這些抗體中有許多都無法使免疫細(xì)胞清除目標(biāo)物質(zhì)。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，我們可以快速改進(jìn)抗體，使其更好地調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)對抗疾病的能力。

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　　我的實(shí)驗(yàn)室一直在用兩種不同的策略來改進(jìn)抗體。利用PIPE（聚合酶引物不完全延伸）平臺(tái)——一種由加州Novartis研究基金會(huì)基因組研究所建立的快速高效的分子克隆方法，我們已經(jīng)將點(diǎn)突變引入抗體，使其更容易與自然殺傷細(xì)胞相互作用，增加乳腺癌模型小鼠的癌細(xì)胞死亡率。

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　　另外，我們已經(jīng)開始研究基于免疫球蛋白E（IgE）的抗體。大多數(shù)治療性抗體都是基于一個(gè)免疫球蛋白G骨架。人們通常認(rèn)為IgE是一種與過敏反應(yīng)相關(guān)的可怕抗體。但事實(shí)上，如果能用IgE抗體激發(fā)這種很厲害的炎癥，這或許就能成為靶向癌細(xì)胞并將其殺死的好方法[4]。

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　　鑒于其多用途的特性，工程抗體的優(yōu)勢在于它們幾乎可以應(yīng)用于任何疾病，只要存在特定的靶點(diǎn)。因此，在我們研究癌癥的同時(shí)，其他科學(xué)家也在設(shè)計(jì)抗體來關(guān)閉免疫系統(tǒng)，以治療自身免疫和過敏，或幫助免疫系統(tǒng)應(yīng)對傳染病，包括COVID-19。工程抗體的可能性是無限的。

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　　CORAL ZHOU： 三種單細(xì)胞測序技術(shù)的潛力

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　　加州大學(xué)伯克利分校的細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)家、2021年染色體動(dòng)力學(xué)戈登研究會(huì)議主席

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　　人體細(xì)胞有許多不同的功能，但它們其實(shí)都來自同一個(gè)細(xì)胞和同一個(gè)基因組。那么，單個(gè)細(xì)胞是如何衍化出這么多不同類型的呢？

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　　三種新的單細(xì)胞測序技術(shù)令我激動(dòng)，這三種技術(shù)可以幫助我們在胚胎發(fā)育的最初階段回答這個(gè)問題。一種是使用Hi-C方法研究基因組的三維結(jié)構(gòu)，以研究處于早期發(fā)育不同階段的小鼠胚胎的單個(gè)細(xì)胞中的母系和父系染色體。利用這種方法，研究人員在去年3月報(bào)告稱，受精后親代基因組不會(huì)立即混合，從1個(gè)細(xì)胞到64個(gè)細(xì)胞之間有一段時(shí)間，此時(shí)母系基因組的結(jié)構(gòu)與父系基因組的結(jié)構(gòu)看起來不同。雖然我們不知道為何會(huì)有這種短暫的不對稱，但作者推測它在發(fā)育后期建立性別特異性基因表達(dá)程序中起到了一定作用。在那之前，我認(rèn)為并無技術(shù)能實(shí)現(xiàn)這樣的發(fā)現(xiàn)。

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　　另一種叫做CUT&Tag的技術(shù)可以跟蹤基因組上特定的生化“標(biāo)記”，以幫助研究這些化學(xué)修飾如何在單個(gè)活細(xì)胞中開關(guān)基因，而SHARE-seq結(jié)合了兩種測序方法來識(shí)別基因組中可被轉(zhuǎn)錄激活分子識(shí)別的區(qū)域。

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　　將這些工具應(yīng)用到處于發(fā)育階段的胚胎，我們就能創(chuàng)建一個(gè)路線圖，來闡明基因組結(jié)構(gòu)的特征在胚胎發(fā)育過程中如何決定細(xì)胞命運(yùn)。

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　　TAKANARI INOUE： 感受細(xì)胞的力

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　　約翰斯·霍普金斯醫(yī)學(xué)院合成細(xì)胞生物學(xué)家、美國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)2019年會(huì)議“細(xì)胞生物學(xué)工具和裝置”專題的聯(lián)合組織者

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　　除了生長因子和其他分子，細(xì)胞也能感知物理力。這種對力的感知可以調(diào)控基因表達(dá)、增殖、發(fā)育，甚至是癌癥。

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　　力很難研究，因?yàn)槲覀冎荒芸吹剿淖饔茫┤缬昧ν颇澄飼r(shí)，就能看到物體變形或移動(dòng)。而現(xiàn)在，科學(xué)家可以利用兩種前沿工具對活細(xì)胞內(nèi)的作用力進(jìn)行可視化和操縱，從而對物理力與細(xì)胞功能之間的因果關(guān)系進(jìn)行前所未有的探索。

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　　第一個(gè)工具是蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)（ETH）開發(fā)的GenEPi。GenEPi融合了兩個(gè)分子，第一種分子叫做Piezo1，是一種離子通道，當(dāng)它感知到細(xì)胞膜上的張力時(shí)，就會(huì)引導(dǎo)鈣離子穿過其孔道。這些離子再利用第二種分子來檢測，當(dāng)這種分子與鈣結(jié)合時(shí)，會(huì)發(fā)出更亮的熒光。

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　　以往的研究利用物理探針或其他侵入性設(shè)備來研究力對細(xì)胞的影響。而使用GenEPi則可以在生理相關(guān)條件下研究完整的細(xì)胞。與以前廣泛監(jiān)測細(xì)胞質(zhì)鈣的傳感器不同，GenEPi通過Piezo1測量只與力感知相關(guān)的鈣活性。作為概念驗(yàn)證，研究人員用原子力顯微鏡懸臂的尖端刺激心肌細(xì)胞，改變了GenEPi熒光。

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　　第二個(gè)工具是ActuAtor，是我們基于致病菌單核細(xì)胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的一種蛋白質(zhì)——ActA構(gòu)建的。當(dāng)單增李斯特菌感染哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞時(shí)，ActA會(huì)劫持宿主的相關(guān)機(jī)制，觸發(fā)微生物表面的肌動(dòng)蛋白聚合，由此產(chǎn)生的力可以推動(dòng)細(xì)菌穿過細(xì)胞質(zhì)。

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　　我們通過改造ActA來重新利用這種劫持作用，當(dāng)受到光或化學(xué)刺激時(shí)，使肌動(dòng)蛋白在細(xì)胞內(nèi)的特定位置聚合。利用ActuAtor，我們可以在細(xì)胞內(nèi)部施加力。例如，將ActuAtor應(yīng)用于線粒體表面可導(dǎo)致細(xì)胞器在幾分鐘內(nèi)被切割。我們發(fā)現(xiàn)，這些受損的線粒體更容易被線粒體自噬降解，但關(guān)鍵的線粒體功能，如ATP合成，則不受影響。

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　　在此之前，類似的過程通常難以研究，因?yàn)槲覀內(nèi)狈δ軌驅(qū)е禄罴?xì)胞內(nèi)細(xì)胞器變形的特異性和非侵入性工具。據(jù)我們所知，ActuAtor是首個(gè)能夠做到這點(diǎn)的工具之一。

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Genio Technologies公司的MasSpec Pen被用來檢測腫瘤組織及其邊界。來源：Dr。 James Suliburk/Baylor College of Medicine

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　　LIVIA SCHIAVINATO EBERLIN：?臨床中的質(zhì)譜

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　　德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校分析化學(xué)家、美國Genio Technologies聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學(xué)官、2021年化學(xué)成像戈登研究會(huì)議主席

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　　質(zhì)譜法可以快速分析來自復(fù)雜樣品的成百上千個(gè)分子，具有高靈敏度和化學(xué)特異性。針對這些方法的生物醫(yī)學(xué)研究主要朝著兩個(gè)不同的方向進(jìn)行：一些科學(xué)家正在開發(fā)高性能技術(shù)來更深入地研究生物組織；而我們實(shí)驗(yàn)室正在簡化質(zhì)譜分析工具，用于協(xié)助醫(yī)生的臨床決定。

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　　MALDI（matrix-assisted laser desorption/ionization，基質(zhì)輔助激光解吸/電離）是一種分析生物組織的質(zhì)譜成像技術(shù)。但是，從組織中釋放分子并在真空條件下將其電離涉及繁瑣的過程。2017年，研究人員開發(fā)了一種MALDI系統(tǒng)，從而能在正常環(huán)境中而不是在真空條件下操縱離子。這一進(jìn)展簡化了MALDI的分析過程，并能將MALDI與其他技術(shù)相結(jié)合，包括熒光原位雜交顯微技術(shù)、生物發(fā)光成像、斷面成像和磁共振成像。這些多模態(tài)功能可以推動(dòng)很多新的研究，比如以迄今最高的分子和組織學(xué)精度探測宿主-微生物相互作用和代謝變化。

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　　在臨床方面，我們實(shí)驗(yàn)室發(fā)明了手持式質(zhì)譜分析系統(tǒng)MasSpec Pen，可以幫助外科醫(yī)生識(shí)別腫瘤組織及其邊界。我們的裝置可檢測代謝產(chǎn)物——體內(nèi)酶反應(yīng)的最終產(chǎn)物，從而區(qū)分正常組織和腫瘤組織。只需將一滴水滴到組織上，溶解代謝產(chǎn)物，然后利用質(zhì)譜儀對其中的分子成分進(jìn)行分析。我們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中獲得了正常組織和腫瘤組織代謝特征的分子圖譜，目前正在手術(shù)室測試這一工具。

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　　今年，我們計(jì)劃繼續(xù)在接受乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌手術(shù)或自動(dòng)化前列腺癌手術(shù)的患者中評(píng)估MasSpec Pen。我們已經(jīng)將這項(xiàng)技術(shù)授權(quán)給了Genio Technologies公司。

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　　JONG-HEUN LEE： 嗅出疾病

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　　高麗大學(xué)材料科學(xué)家、2021年化學(xué)傳感器國際會(huì)議指導(dǎo)委員會(huì)成員

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　　為了檢測可能預(yù)示環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)或疾?。ò–OVID-19）的氣體混合物，研究人員希望能模擬人類嗅覺，分析我們都聞到了各種氣體。然而，與視覺、聽覺和觸覺不同，嗅覺的化學(xué)傳感器非常復(fù)雜，需要檢測數(shù)百乃至數(shù)千種化學(xué)物質(zhì)的混合物，且這些物質(zhì)往往是微量濃度。

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　　我的實(shí)驗(yàn)室正在采取多種方法開發(fā)下一代人工嗅覺。其一是采用雙層設(shè)計(jì)增加氣敏材料的多樣性。例如，我們可以給10種不同傳感材料的每一種涂10層催化層，這些催化層可以微調(diào)每種材料的氣敏特性，從而制造出10 × 10，即100種不同的傳感器。這比分別涂100種不同的傳感材料容易多了。

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　　我們還需要讓傳感器的反應(yīng)速度更快。一種策略是通過模仿自然的分層結(jié)構(gòu)，使傳感材料具有多孔性，比如能最大限度地吸收陽光進(jìn)行光合作用的樹木，或是體積小但表面積大、能最大限度將氣體從主要?dú)獾垒斔偷叫》种У姆谓M織。

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　　人工嗅覺技術(shù)可以用于醫(yī)療診斷，舉例來說，檢測哮喘患者呼吸中高濃度的一氧化氮。其他相關(guān)應(yīng)用包括監(jiān)測空氣污染、評(píng)估食物質(zhì)量以及基于植物激素信號(hào)的智能農(nóng)業(yè)。


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