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隨著人們生活水平的提高，煙酒、熬夜、少動(dòng)等不健康的生活方式也漸漸在國民日常生活中蔓延開來。這種趨勢的后果之一，就是我國公民心血管病發(fā)病率持續(xù)增高。

來自《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》的數(shù)據(jù)表明，中國心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位?！?021年中國心血管病醫(yī)療質(zhì)量報(bào)告》也明確指出，心血管疾病是當(dāng)前我國居民的首要死因。

圖片來源：veer圖庫

在心血管疾病的治療中，人工血管是一種重要的醫(yī)療器械。對于嚴(yán)重心血管疾病，血管移植往往是最有效的治療手段。通過將病變血管替換為人工血管，可以確保人體血液循環(huán)的需求。

日前，中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院通力合作，聯(lián)合應(yīng)用抗凝血因子藥物和抗血小板藥物，通過賦予小口徑血管一種“雙重抗凝血效應(yīng)”，開發(fā)了能夠有效抵抗急性血栓的小口徑人工血管。

那么，為什么小口徑的人工血管特別受關(guān)注，其研發(fā)難點(diǎn)如何，本次的研發(fā)工作取得了什么樣的進(jìn)展呢？就讓我們一起來了解一下吧。

人工血管，“小”有“小”的難處

人體中最粗的血管，例如主動(dòng)脈，直徑可達(dá)30多毫米；而最細(xì)的毛細(xì)血管，直徑只有百分之一毫米，粗細(xì)相差上千倍。因此，為了代替人體的血管，我們需要研發(fā)出不同直徑的人工血管。

一般將直徑小于6毫米的人工血管分類為小口徑人工血管，而直徑大于6毫米的則為大口徑人工血管。

目前，由于難以避免的血栓形成、內(nèi)膜增生等問題，小口徑人工血管的長期通暢率很低，因此迫切需要開發(fā)一種可供臨床應(yīng)用的小口徑血管。探究小口徑血管移植失敗的原因，主要有以下幾個(gè)方面：

一是小血管內(nèi)血液流速較緩慢，血液停留時(shí)間長，血液中的血小板就有足夠的時(shí)間聚集在人工血管這一“非人體”材料的表面，引發(fā)凝血反應(yīng)，從而導(dǎo)致移植初期急性血栓的發(fā)生。

二是由于內(nèi)膜不完整、炎癥發(fā)生等因素，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞容易過度增殖，出現(xiàn)內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致小血管長期植入時(shí)再次出現(xiàn)狹窄。

三是受限于制備材料與吻合技術(shù)等，人工血管與天然血管之間往往出現(xiàn)順應(yīng)性不匹配的問題，也容易導(dǎo)致內(nèi)膜增生，管腔內(nèi)再狹窄等問題的發(fā)生。

相比之下，大血管的血液流量高，血液流速快，血液有較強(qiáng)的沖刷作用，因此更加不容易凝血；其次，大血管的管腔寬，局部的血栓與內(nèi)膜增生對其影響小，而這對小血管來說卻是致命的。

小口徑人工血管的臨床應(yīng)用面臨著諸多挑戰(zhàn)，而在本次中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所和北京安貞醫(yī)院的合作研究中，科學(xué)家們主要針對如何防止移植初期急性血栓發(fā)生的問題，展開了新型小口徑人工血管的研發(fā)工作。

肝素+阿司匹林，雙效抗凝

我們知道，凝血的作用本意是為了將破裂的血管堵住，讓我們不至于因?yàn)橐稽c(diǎn)傷口就流血不止。凝血的機(jī)理比較復(fù)雜，簡單地概括來說，就是由血小板參與激活纖維蛋白原形成纖維蛋白網(wǎng)，纖維蛋白網(wǎng)作為“鋼筋”，填充紅細(xì)胞這些“混凝土”，快速砌一堵墻來堵住漏洞。

但是在接觸人工血管這一非生物物體時(shí)，也會(huì)觸發(fā)血液的凝血機(jī)制，于是在人工血管內(nèi)部就因?yàn)槟L出了血栓，導(dǎo)致移植失敗。

既然血栓的形成依賴?yán)w維蛋白和血小板，那么科研團(tuán)隊(duì)就試圖阻止這兩類物質(zhì)在人工血管中的出現(xiàn)，從這個(gè)角度出發(fā)，來研制新型的人工血管。

一方面，人們已經(jīng)知道，在多種凝血因子的共同作用下，血液中的纖維蛋白原被轉(zhuǎn)化成纖維蛋白。而肝素是一種能夠有效對抗凝血因子的物質(zhì)，因此也常用于預(yù)防血栓形成，或者增加孕期的子宮供血。

另一方面，血小板的聚集也是血栓形成的重要前提之一，而阿司匹林這種歷史悠久的藥物，具備很好的抗血小板作用，可以阻止血小板發(fā)揮功能，從而阻止血栓的發(fā)生。

那么，將肝素和阿司匹林接合起來，嵌入人工血管中，是不是就可以阻止血栓的發(fā)生，從而提升小口徑人工血管的移植成功率呢？按照這一思路，科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列的研究。

PCL/PU-HepA血管支架的制備與功能示意圖（圖片來源：作者提供）

首先，科學(xué)家選擇了聚己內(nèi)酯（PCL）和聚氨酯（PU）復(fù)合材料作為新型人工血管的構(gòu)建材料。通過精確調(diào)控兩者復(fù)合的比例，可以對人工血管的力學(xué)性能進(jìn)行調(diào)控。

其次，在向人工血管中引入肝素和阿司匹林時(shí)，科學(xué)家經(jīng)過對實(shí)驗(yàn)條件的多輪嘗試，最終找到了在溫和條件下緩慢反應(yīng)制備了肝素-阿司匹林復(fù)合物的方法。

這樣一來，可以把小分子的阿司匹林掛在到大分子的肝素上，從而實(shí)現(xiàn)一次性在人工血管上引入兩種藥物，從而發(fā)揮更強(qiáng)效的抗凝血功能。

結(jié)語

于是，一種新型的小口徑人工血管問世了。這款人工血管支架材料主要通過靜電紡絲制備，制備技術(shù)比較成熟。肝素-阿司匹林復(fù)合物的合成與接枝也比較容易實(shí)現(xiàn)。

受限于靜電紡絲的生產(chǎn)效率以及有機(jī)合成反應(yīng)的局限性，該人工血管目前仍處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段。但在科學(xué)探索過程中，從“0”到“1”的實(shí)現(xiàn)，往往比從“1”到“100”更重要、更基礎(chǔ)。相信在不久的將來，隨著這一新技術(shù)的進(jìn)一步完善和生產(chǎn)效率的提升，新型小口徑人工血管將會(huì)在人類與心血管疾病的斗爭中發(fā)揮更大的作用。

作者：李雷 周思遠(yuǎn) 吳大勇 楊秀濱

作者單位：中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

本文來源于“科學(xué)大院“公眾號(hào)，轉(zhuǎn)載請注明公眾號(hào)出處

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