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據(jù)國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，我國(guó)腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，并于 60 歲年齡組之后均大幅度上升，在 80-84 歲年齡組達(dá)到峰值，盡管近年來(lái)癌癥逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，但從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，60 歲以上的老年人仍是癌癥的高發(fā)群體。ABT263是第一批通過(guò)有效激活凋亡途徑來(lái)清除SNC的衰老藥物之一，它可以選擇性地清除衰老細(xì)胞。

2024 年 3 月 18 日， 來(lái)自法國(guó)和加拿大的科學(xué)家們?cè)?Nature communications 上發(fā)表了研究論文 Senescence drives immunotherapy resistance by inducing an immunosuppressive tumor microenvironment 。該研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)注射 ABT263 (Navitoclax) 能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境(TME) 中骨髓細(xì)胞免疫抑制現(xiàn)象。

在體外實(shí)驗(yàn)中，研究發(fā)現(xiàn)消除上述骨髓細(xì)胞能夠恢復(fù) CD8+ T 細(xì)胞的增殖，并緩解體內(nèi)的免疫治療耐藥性。

研究?jī)?nèi)容

研究人員構(gòu)建了兩種誘導(dǎo)衰老小鼠模型，以模擬惡性腫瘤患者在接受免疫治療之前暴露于細(xì)胞毒性藥物的情況。發(fā)現(xiàn)消除 p16+ 細(xì)胞能夠恢復(fù) αPD-L1 的功效，同時(shí)提高小鼠的存活率，即人工去除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞有助于恢復(fù)免疫治療效果。

接著，在明確電離輻射誘導(dǎo)（TBI）的衰老極大地?fù)p害了小鼠的免疫細(xì)胞功能這一科學(xué)問(wèn)題后，該研究通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)了腫瘤中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)情況。發(fā)現(xiàn)衰老通過(guò)影響TME進(jìn)而限制腫瘤內(nèi) CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)張，最終破壞 αPD-L1 免疫治療效果。

最后，研究人員通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)小鼠的TME組成進(jìn)分析。同時(shí)使用阻斷抗體去除 TBI 小鼠中的Ly6c+單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用 Ly6c 和 αPD-L1 阻斷抗體能夠顯著地抑制腫瘤生長(zhǎng)。上述結(jié)果表明，骨髓細(xì)胞在衰老環(huán)境下加劇免疫抑制特征，同時(shí)誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)免疫治療的抵抗。

圖片來(lái)源：Nature communications

綜上所述，在免疫細(xì)胞健康受損的情況下，ICI 的應(yīng)用潛力可能會(huì)受到限制。該研究發(fā)現(xiàn)癌癥免疫療法的功效因小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞的積累、治療誘導(dǎo)衰老的背景而降低，機(jī)體對(duì)免疫治療的抵抗與腫瘤內(nèi) CD8+ T細(xì)胞積累及活化的減少有關(guān)。因此，在使用 ICI 之前接受抗衰老藥物治療可能提高癌癥免疫療法的有效性。

展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）優(yōu)化了腫瘤患者的治療策略，極大地推動(dòng)了惡性腫瘤的藥物治療發(fā)展進(jìn)程。截至目前，18 款 ICIs 在中國(guó)上市，包括 10 個(gè) PD-1 抑制劑，6 個(gè) PD-L1 抑制劑，1 個(gè) CTLA-4 抑制劑，1 個(gè) PD-L1/CTLA-4 雙特異性抗體。這些 ICIs 在抗腫瘤臨床治療中中取得了顯著的療效，拯救了無(wú)數(shù)人的性命。然而，約 50%-75% 接受 ICIs 治療的癌癥患者對(duì)免疫治療產(chǎn)生耐藥性或在幾年后復(fù)發(fā)，嚴(yán)重地縮短了生存期。

因此，進(jìn)一步解析 ICIs 的治療機(jī)制對(duì)于攻克免疫治療耐藥性具有重要意義。誠(chéng)如上文所提，部分人群對(duì) ICIs 治療產(chǎn)生耐藥性或復(fù)發(fā)，如何提高 ICIs 的有效性和安全性是亟待解決的科學(xué)問(wèn)題，也是目前腫瘤免疫治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。

2022 年 5 月，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì)發(fā)布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識(shí)》。該共識(shí)基于中國(guó)特殊人群特征和既往已發(fā)表的數(shù)據(jù)，聚焦七大類特殊人群，提出了十條專家共識(shí)。其中七大類特殊人群包括自身免疫性疾?。ˋIDs）患者、HBV/HCV/HIV 攜帶者及結(jié)核（TB）患者、老年患者、接受實(shí)體器官移植（SOT）或造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者、胸腺腫瘤（TETs）患者、伴隨用藥患者、主要臟器功能不全及體能狀況評(píng)分≥2 分患者。

共識(shí)指出這些患者常常被排除在 ICIs 臨床試驗(yàn)之外，其應(yīng)用 ICIs 的有效性和安全性數(shù)據(jù)仍非常缺乏，導(dǎo)致實(shí)際臨床治療中困難重重，合理化地使用 ICIs 治療對(duì)延長(zhǎng)患者生存期具有重要作用。因此，針對(duì)患者自身健康狀況指定個(gè)性化和全程化的 ICIs 治療極為重要，期待本研究盡快應(yīng)用于臨床造福人類！

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