2023年度“科普中國(guó)青年之星創(chuàng)作大賽”獲獎(jiǎng)作品

在浩瀚的大洋江湖中，有一個(gè)常年棲息于海底，深居簡(jiǎn)出，以善用“毒暗器”而聞名的門派-芋螺派。這個(gè)門派的成員晝伏夜出，善于偽裝，常常蟄伏于海底沙叢之中，遇有敵人，驟然射出“毒鏢”—帶芋螺毒素的毒針，中鏢對(duì)手頓時(shí)全身麻痹，束手就擒。芋螺派招式隱蔽狠毒，江湖人士聞風(fēng)喪膽。

芋螺派的多種成員 圖源：參考文獻(xiàn)[1]

芋螺派中高手云集，不乏制毒大師，其中，地紋芋螺所用暗器獨(dú)樹一幟。地紋芋螺對(duì)付的是在水中疾游如飛、神行太保一般的魚類，它所釋放的暗器能夠在較遠(yuǎn)距離，迅速讓對(duì)手全身癱軟，不能動(dòng)彈，然后再用毒鏢一擊斃命，真是“十步殺一魚，千里不留行”的狠角色。

有趣的是，這一獨(dú)門暗器竟是我們所熟知的一類藥物—胰島素。

地紋芋螺正在捕獵魚類 圖源：Nature Chemical Biology[2]

這種暗器引起了人類科學(xué)家的濃厚興趣：這是一種怎樣的動(dòng)物胰島素，它的毒殺威力有多大？科學(xué)家從地紋芋螺分泌的毒液中提取鑒定出這種胰島素—Con-Ins G1。為了驗(yàn)證Con-Ins G1的威力，他們將Con-Ins G1注射入健康的斑馬魚體內(nèi)，再分析斑馬魚血糖水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)斑馬魚的血糖迅速下降。當(dāng)他們將Con-Ins G1釋放到斑馬魚的周圍水環(huán)境中，剛才還活蹦亂跳的斑馬魚很快就變得萎靡不振，不再動(dòng)彈了。

用地紋芋螺胰島素Con-Ins G1測(cè)試斑馬魚 圖源：Nature Chemical Biology[2]

有趣的是，科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，在芋螺派中，有的成員擅捕蠕蟲、軟體動(dòng)物、有的擅捕魚，只有捕魚獵手地紋芋螺的Con-Ins G1與魚類胰島素蛋白序列最接近，并且與人類的胰島素蛋白序列，也有很多相似之處，這讓科學(xué)家們更為著迷了：胰島素家族作為治療糖尿病藥物中的“圣杯”，竟然也是海底獵手的獨(dú)門暗器。

這在意料之外，卻又在情理之中，胰島素，是一款經(jīng)典的雙刃劍型藥物。這種獨(dú)特作用甚至可以回溯到一百年前，胰島素發(fā)現(xiàn)之初。1922年，由加拿大外科醫(yī)生班廷、藥理學(xué)家麥克勞德為核心的團(tuán)隊(duì)從牛胰臟中提取出了有降糖效果的胰島素，然而，他們?cè)缙谔崛〕龅囊葝u素雜質(zhì)較多，療效不穩(wěn)定，有流膿感染等毒副作用。在生化學(xué)家克里普加入后，情況得到了迅速改善，克里普摸索出胰島素提純的工藝技術(shù)，得到了純度高，療效穩(wěn)定的胰島素。這為糖尿病治療帶來(lái)了革命性變化。

然而，就在這個(gè)階段，克里普在利用兔子進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)胰島素若使用劑量過大，使用時(shí)間不恰當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的低血糖效應(yīng)，輕則癱軟、抽搐，重則休克、死亡，后來(lái)這被稱為“胰島素休克”。因此，為了防止這種情況的出現(xiàn)，當(dāng)時(shí)護(hù)士在對(duì)糖尿病人進(jìn)行胰島素注射治療的同時(shí)，要準(zhǔn)備一杯高糖橘汁以防不測(cè)。在胰島素剛被投入臨床的20世紀(jì)20年代，就已經(jīng)出現(xiàn)了阿加莎·克里斯蒂小說(shuō)情節(jié)式的事件：有人在謀殺中采用胰島素作案。

胰島素研發(fā)團(tuán)隊(duì)中的兩位重要成員班廷（左）、克里普（右） 圖源：參考文獻(xiàn)[3][4]

話說(shuō)回來(lái)，地紋芋螺的毒門暗器Con-Ins G1為何如此受到科學(xué)家關(guān)注呢？原來(lái)，從結(jié)構(gòu)上看，胰島素是由A、B兩條鏈組成的蛋白質(zhì)，每條鏈含多種氨基酸，這些氨基酸連接成長(zhǎng)鏈后，稱為氨基酸殘基，所連接成的長(zhǎng)鏈稱為多肽鏈?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，相比于人類的胰島素，地紋芋螺的多肽鏈B鏈少了一段C端序列，按照常理，這樣的缺失會(huì)導(dǎo)致胰島素與體內(nèi)胰島素作用的受體蛋白結(jié)合能力明顯下降，類似于殘缺的鑰匙打不開對(duì)應(yīng)的鎖。然而，這樣的情況在Con-Ins G1與受體蛋白的實(shí)驗(yàn)中沒有出現(xiàn)，而且Con-Ins G1沒有出現(xiàn)2到8個(gè)胰島素單體在血液中聚集的情況。

后者又稱為胰島素寡聚體化，會(huì)影響胰島素發(fā)揮降糖作用的療效，也是科學(xué)家在胰島素治療中一直想要克服的治療缺陷。為此，科學(xué)家們?cè)谘芯恐虚_發(fā)出了許多胰島素同系物，卻始終沒有找到既能克服胰島素寡聚體化，又不影響胰島素與受體蛋白結(jié)合的理想藥物。直到Con-Ins G1的發(fā)現(xiàn)，給了科學(xué)家很大的啟發(fā)，通過序列比對(duì)，科學(xué)們發(fā)現(xiàn)了Con-Ins G1在序列上有幾個(gè)獨(dú)特的氨基酸殘基發(fā)生改變。他們基于這些信息，設(shè)計(jì)出新款胰島素同系物mini-Ins G1，后者在實(shí)驗(yàn)中效果很好，似乎顯示了一種新的胰島素作用信號(hào)傳導(dǎo)路徑。

地紋芋螺、斑馬魚、人類的胰島素序列比對(duì)分析 圖源：Nature Chemical Biology[2]

更令科學(xué)家憧憬的是，善于用毒的芋螺派陣容龐大，門徒眾多，所有毒暗器遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類想象。科學(xué)家們估算，目前已經(jīng)研究的芋螺只占芋螺派（芋螺總科）總數(shù)的1%，芋螺分堂（芋螺種）總數(shù)的10%。這些毒暗器，有望成為藥物研發(fā)，造福人類健康的重要寶庫(kù)資源。

部分芋螺的種屬系統(tǒng)分類及分布 圖片來(lái)源：Nature Chemical Biology[2]

參考文獻(xiàn)：
1. 芋螺Cylindrus，小紅書，https://www.xiaohongshu.com/explore/62ccf22300000000210371e9.

2. Laugesen, Sophie Heiden et al. “Unconventional insulins from predators and pathogens.” Nature chemical biology vol. 18,7 (2022): 688-697. doi:10.1038/s41589-022-01068-6.

3. 大成若失-班廷與胰島素，作者：朱石生，新星出版社.

4. 榮耀與陰影——胰島素發(fā)現(xiàn)背后的傳奇、紛爭(zhēng)與歷史飄零， 網(wǎng)易，https://www.sohu.com/a/238079162_456026.

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