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過去40年來，非酒精性脂肪肝?。∟AFLD，俗稱“脂肪肝”）已經(jīng)成為全球最常見的慢性肝病，中國人群中NAFLD患病率也高于25%。盡管NAFLD起病隱匿，但最終可能發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。在NAFLD患者中識別出風(fēng)險(xiǎn)最高的人群是一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，而認(rèn)識到疾病進(jìn)展的多樣性及其影響因素，也有助于更好指導(dǎo)患者的診療。

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2021年4月21日，《柳葉刀》發(fā)表NAFLD綜述文章，詳述了NAFLD的流行病學(xué)、疾病自然史、以及現(xiàn)有診療手段和管理理念的最新發(fā)展。在今天的內(nèi)容中，我們結(jié)合這篇綜述，重點(diǎn)介紹NAFLD在各階段的發(fā)展和疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，以及部分診療要點(diǎn)。

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截圖來源：The Lancet

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NAFLD的發(fā)病

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綜述指出，NAFLD的主要病因是營養(yǎng)過剩，這會導(dǎo)致異常脂肪積累。在這種情況下會形成促胰島素抵抗的促炎狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致異常脂解作用，新脂質(zhì)生成不斷增加，而脂肪酸向肝臟的傳遞并未減慢，久而久之，肝臟代謝能力將不堪重負(fù)。脂質(zhì)代謝失衡會導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激、炎癥小體激活和凋亡細(xì)胞死亡，以及隨后的炎癥刺激、組織再生和纖維生成。

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NAFLD的致病機(jī)制受到多種代謝，遺傳和微生物組相關(guān)因素的影響。比如遺傳差異可影響約20%-70%的疾病風(fēng)險(xiǎn)，PNPLA3基因是與NAFLD易感性相關(guān)的最明確遺傳變異。這些遺傳變異也可能還會影響NAFLD的疾病，如冠狀動脈疾病、肥胖。還有研究表明，NAFLD患者的腸道菌群組成發(fā)生變化。

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病情惡化普遍多快、風(fēng)險(xiǎn)多高？

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需要明確的是，NAFLD包括一系列疾病過程：從非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL），可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），逐漸引起肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。

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▲NAFLD的疾病譜：NAFL – NASH - 代償期肝硬化 - 失代償期肝硬化。NASH和肝硬化可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。*纖維化消退。（圖片來源：參考資料[1]）

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配對肝活檢樣本的研究為疾病進(jìn)展率提供了重要數(shù)據(jù)。盡管在NAFL或NASH階段都可能發(fā)生纖維化，但在NASH患者中纖維化進(jìn)展的速度更快，這很可能是由壞死性炎癥（necroinflammation）驅(qū)動的。對配對肝活檢樣本研究的Meta分析表明，對于NASH患者，平均7.1年纖維化分期會加重一個等級（從0期[無纖維化]逐漸發(fā)展到4期[肝硬化]）；而對于NAFL患者，纖維化分期每加重一步平均需要14.3年。

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NAFLD的自然發(fā)展過程是可逆的，從NAFL到NASH到代償期肝硬化的這三個疾病階段，以及纖維化進(jìn)展程度，都可以發(fā)生雙向變化。

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盡管如此，纖維化，尤其是晚期纖維化（3-4期），將是肝臟相關(guān)結(jié)局惡化和總死亡率升高的關(guān)鍵預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)包含4428例NAFLD患者的薈萃分析顯示，4期纖維化（肝硬化）患者的全因死亡率是無纖維化患者的3.42倍，肝臟相關(guān)死亡率是前者11.13倍。

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從代償期肝硬化發(fā)展為失代償期疾病（例如出現(xiàn)腹水、肝性腦病或胃食管靜脈曲張破裂出血），并伴有門脈高壓或肝功能衰竭，這一進(jìn)展過程的年發(fā)生率約為3%-4%。

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肝硬化也是肝細(xì)胞癌發(fā)展的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。NASH肝硬化患者每年肝細(xì)胞癌發(fā)病率為10.6例/1000人-年。而在沒有肝硬化的情況下，肝細(xì)胞癌的總體風(fēng)險(xiǎn)非常低，發(fā)生率為0.08例/1000人-年。

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圖片來源：123RF

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需要注意的是，NAFLD患者在幾十年后、甚至肝硬化發(fā)展之后才得到診斷并不少見。除非患者有門脈高壓的證據(jù)（例如脾腫大和血小板減少癥）或出現(xiàn)肝相關(guān)并發(fā)癥，否則通常難以識別出NAFLD。此外，NASH和纖維化通常有著共同的發(fā)展趨勢，但在肝硬化階段，脂肪變性或HASH特有的特征將不再明顯。因此，大多數(shù)隱源性肝硬化（指原因不明的肝硬化）患者，如果合并有代謝疾病、又無其他已知肝病的，可能實(shí)際也患有NASH，只是臨床特征不再明顯。

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由于患病率高，NAFLD已經(jīng)成為終末期肝病的第二大主要原因。在美國等待肝移植的成年人中，NAFLD也是第二大最常見的原發(fā)性肝癌病因。在歐洲，NAFLD現(xiàn)在占每年移植病因的8.4%。疾病自然史和模型研究同樣表明，由于NAFLD而患有晚期肝病和肝細(xì)胞癌等不良結(jié)局，不僅患者總數(shù)在增加，NAFLD這一病因在所有這些疾病中的占比也在增加。

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加快病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素

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在大多數(shù)患者中，肝臟疾病是穩(wěn)定或緩慢進(jìn)展的，不會很快導(dǎo)致肝硬化或肝臟相關(guān)死亡。然而，一小部分患者會發(fā)展為晚期肝纖維化，并有可能發(fā)展為晚期肝病和肝細(xì)胞癌。不同患者的疾病進(jìn)展速度和臨床結(jié)局各不相同，這可能是由于驅(qū)動疾病發(fā)展的因素不同。

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比如，合并疾病會加速病情進(jìn)展。文章特別指出，2型糖尿病與晚期纖維化、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥和肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上有關(guān)。肥胖（BMI > 30 kg/m2），血脂異常（HDL-C偏低、甘油三酯偏高）和高血壓，也與嚴(yán)重肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，盡管影響程度小于2型糖尿病。此外，胰島素抵抗、垂體機(jī)能減退也是危險(xiǎn)因素。60歲以上NAFLD患者也比年輕患者患晚期纖維化的風(fēng)險(xiǎn)更高。

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從生活習(xí)慣來看，攝入果糖、膽固醇、酒精也會促進(jìn)疾病進(jìn)展，鍛煉和咖啡則有保護(hù)作用。此外，一些基因也會影響疾病發(fā)展，PNPLA3基因與NAFLD嚴(yán)重程度、肝細(xì)胞癌的發(fā)展以及死亡率有關(guān)。

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但NAFLD患者的主要死因還不是肝病

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盡管NAFLD患者面臨著進(jìn)行性肝病的風(fēng)險(xiǎn)，但值得注意的另一點(diǎn)是，NAFLD患者的主要死亡原因是心血管疾病，其次是肝外惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌或乳腺癌）。

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盡管目前尚不清楚NAFLD在多大程度上直接影響心血管疾病的發(fā)展，但NAFLD和心血管疾病共有一些心臟代謝危險(xiǎn)因素，這些因素可能會導(dǎo)致死亡。比如，NAFLD與某些代謝疾?。ㄓ绕涫?型糖尿病和高血壓）之間存在雙向關(guān)聯(lián)。

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與普通人群相比，NAFLD患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高1.9倍，特別是肝癌、胃腸道腫瘤和子宮癌。其背后的生物學(xué)機(jī)制，可能NAFLD與內(nèi)臟肥胖和慢性低度炎癥存在關(guān)聯(lián)。

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圖片來源：123RF

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病情評估和診療

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合適的評估有助于更好管理患者風(fēng)險(xiǎn)。

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目前，臨床最常用腹部超聲檢查來診斷NAFLD，但腹部超聲對輕度脂肪變性敏感性較低，晚期纖維化也會影響觀察所見。通常，肝活檢是組織學(xué)檢查脂肪變性、炎癥、肝纖維化程度并診斷NASH的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其有創(chuàng)，并不適合廣泛應(yīng)用。

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現(xiàn)有非侵入性檢測包括：

纖維化評分模型：NAFLD纖維化評分（NFS），F(xiàn)ibrosis-4（FIB-4）指數(shù)等。

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血液生物標(biāo)志物：增強(qiáng)型肝纖維化（ELF）評分已在多項(xiàng)橫截面研究和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測試，Pro-C3也已用于早期臨床試驗(yàn)。

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基于超聲的彈性成像來評估肝硬度：瞬時(shí)彈性成像已得到廣泛評估和應(yīng)用。

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綜合評分：FAST評分和NIS4模型。

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在診療方面，目前尚無獲批的NASH治療方法，文章強(qiáng)調(diào)，NASH的管理應(yīng)采用整體方法，力求將心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并減少脂肪變性和全身性炎癥的危險(xiǎn)因素。在基礎(chǔ)代謝疾病控制的同時(shí)，健康生活方式和減輕體重對于預(yù)防和治療NAFLD至關(guān)重要。

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體重減輕超過5%–7%，可以減少肝臟脂肪含量、減輕脂肪性肝炎；體重減輕超過10%時(shí)，大部分人甚至都可以減少纖維化，無論采用何種減肥方法。而且，體重減輕還可改善NAFLD及其所有相關(guān)的心臟代謝合并疾病，從而有助于預(yù)防心血管和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

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而對于未患病人群，改善飲食、堅(jiān)持鍛煉同樣能夠降低NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)，即便在高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的人群中也是如此。

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參考資料

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[1] Elizabeth E Powell, et al., (2021). Non-alcoholic fatty liver disease. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32511-3

[2] 非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）

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