《自然—遺傳學(xué)》

研究發(fā)現(xiàn)影響帕金森氏病認(rèn)知發(fā)展的新型突觸基因座

美國哈佛醫(yī)學(xué)院Clemens R. Scherzer研究小組發(fā)現(xiàn)影響帕金森氏病認(rèn)知發(fā)展的新型突觸基因座。該研究近日在線發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。

為了評估遺傳變異如何影響帕金森氏?。≒D）隨時間推移至癡呆癥（生活質(zhì)量的主要決定因素），研究人員在31053次就診的3821例PD患者中對1120萬個變體進行了縱向全基因組生存研究。研究人員發(fā)現(xiàn)RIMS2是一個進展位點，并在重復(fù)群體中證實了這一點，還確定了TMEM108的提示證據(jù)，以及WWOX作為進展位點，并確認(rèn)GBA和APOE的關(guān)聯(lián)。

多基因進展評分顯示出與癡呆風(fēng)險的實質(zhì)性總體關(guān)聯(lián)，而多基因易感性評分并非可預(yù)測的。這項研究確定了PD認(rèn)知疾病進展的新型突觸基因座和多基因評分，并提出了不同的進展和易感性的遺傳結(jié)構(gòu)。

據(jù)介紹，PD患者治療和臨床試驗的關(guān)鍵驅(qū)動因素是該病隨時間推移（進展和預(yù)后）的過程。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00847-6

科學(xué)家解析控制胎兒血紅蛋白表達的DNA調(diào)控元件

美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的Yong Cheng、Mitchell J. Weiss等研究人員合作解析控制胎兒血紅蛋白表達的DNA調(diào)控元件。這一研究成果近日在線發(fā)表于《自然—遺傳學(xué)》。

研究人員開發(fā)了一個高通量框架，可在4個控制紅細胞胎兒血紅蛋白（HbF）表達的基因位點上繪制具有單核苷酸分辨率的非編碼DNA功能，這是一種遺傳性決定因素，可改變鐮狀細胞病（SCD）表型。具體而言，研究人員使用腺嘌呤堿基編輯器ABEmax在307個預(yù)測的調(diào)控元件中引入了10156個單獨的A·T到G·C轉(zhuǎn)換，并量化了對紅細胞HbF表達的影響。

研究人員鑒定了許多調(diào)控元件，定義了它們的表觀基因組結(jié)構(gòu)，并將其同與SCD隊列中HbF表達相關(guān)的低頻變異體聯(lián)系起來。靶向SCD供體CD34+造血祖細胞中新發(fā)現(xiàn)的γ—珠蛋白基因阻遏元件可提高紅細胞后代中的HbF水平，從而抑制低氧誘導(dǎo)的鐮變。這個發(fā)現(xiàn)揭示了以前未知的HbF調(diào)控遺傳復(fù)雜性，并提供了對SCD的潛在治療方案。

據(jù)悉，精確定位功能性非編碼DNA序列，并定義其對健康相關(guān)性狀的貢獻是現(xiàn)代遺傳學(xué)的主要挑戰(zhàn)。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00861-8

《自然—免疫學(xué)》

人類造血干細胞潛在亞群抵抗再生壓力保持干性

近日，《自然—免疫學(xué)》在線發(fā)表了加拿大大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)John E. Dick研究組的最新工作。該研究表明，人類造血干細胞的潛在亞群可抵抗再生壓力來保持干性。

研究人員確定了人類長期造血干細胞（LT-HSC）的不同亞群，這些亞群對再生介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)不同：一個免疫檢查點配體CD112lo亞群在促成造血重建之前表現(xiàn)出短暫的移植抑制作用（稱為潛伏期），以及一個活化的CD112hi亞群，其可迅速響應(yīng)。INKA1通過與PAK4和SIRT1直接相互作用來調(diào)節(jié)功能異質(zhì)性和CD112的表達，誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)變化，并定義LT-HSC靜態(tài)的替代狀態(tài)，該狀態(tài)可在再生介導(dǎo)的脅迫下保持自我更新和再生能力。

總的來說，這些數(shù)據(jù)揭示了HSC異質(zhì)性和自我更新調(diào)控的分子機理，并指出潛伏期是受調(diào)控的生理反應(yīng)，從而平衡血細胞需求并保留干細胞儲備。

據(jù)悉，免疫細胞在整個生命中的持續(xù)供應(yīng)依賴于HSC庫在長期維持與滿足正常血液生產(chǎn)和意外壓力狀況時需求之間的微妙平衡。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00925-1

《自然—醫(yī)學(xué)》

囊狀纖維化氣道單細胞轉(zhuǎn)錄圖譜繪制完成

美國加州大學(xué)洛杉磯分校Brigitte N. Gomperts等研究人員合作繪制出囊狀纖維化（CF）氣道的單細胞轉(zhuǎn)錄圖譜。相關(guān)論文近日在線發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》。

研究人員表示，CF是一種致命的常染色體隱性遺傳疾病，影響了70000多人?；加蠧F的人由于囊狀纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子基因的突變而經(jīng)歷了跨極化上皮的異常電解質(zhì)運輸，從而導(dǎo)致了多器官功能障礙。迄今為止，與CF相關(guān)的肺部疾病是發(fā)病率和死亡率的最重要決定因素。

研究人員報告了一個來自多機構(gòu)聯(lián)盟的結(jié)果：單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)被用于通過比較接受終末期肺部疾病移植的CF供體和先前健康的肺供體的近端氣道，從而確定與疾病相關(guān)的變化。觀察到的疾病相關(guān)差異包括：上皮細胞過多轉(zhuǎn)換為專門的纖毛和分泌細胞亞群，以及循環(huán)基底細胞的意外減少。這項研究產(chǎn)生了近端氣道上皮的分子圖譜，這將為開發(fā)針對CF氣道疾病的新靶向療法提供思路。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01332-7